Graag een bereidingsvoorschrift voor midazolam nasale toediening.

antwoord met medewerking van Apoth. M. Dooms
In het januarinummer van 2002 van het Pharmaceutisch Weekblad staat een bruikbare samenstelling beschreven.
Midazolam heeft in de groep benzodiazepinen een onderscheiden chemische structuur. Als enige benzodiazepine kan midazolam in water oplosbare zouten vormen en het heeft een verhoogde stabiliteit in waterige oplossingen. Van deze eigenschappen is gebruik gemaakt bij de formulering van de midazolamneusspray. Midazolamhydrochloride is opgelost in een mengsel van water en propyleenglycol. De pH bedraagt 4.0. De uiteindelijke concentratie van de neusspray is bepaald op midazolamhydrochloride 30.9mg/ml. De gebruikte pompverstuiver levert een gemiddeld volume van 90µl bepaald bij verschillende vullingsgraden. Per 90µl sprayvolume wordt zodoende 2.5mg midazolam als base afgeleverd. De houdbaarheid van twee charges van de neusspray is onderzocht met behulp van een stabiliteitsindicerende HPLC-UV-methode .

Samenstelling van neusspray met midazolamhydrochloride 30.9mg/ml

R/ Midazolamhydrochloride 3.090g
Propyleenglycol 25.90g
Benzylalcohol 1.046g
Gedistilleerd water tot 100ml
Bereiding
Voeg toe propyleenglycol en benzylalcohol aan het grootste gedeelte van het gedestilleerde water en meng. Los hierin op midazolamhydrochloride. Vul aan tot volume met gedestilleerd water.

Houdbaarheid
De houdbaarheid is zes maanden bij kamertemperatuur; mits beschermd tegen licht.
Bij bewaring op kamertemperatuur gedurende de onderzoeksperiode van 6 maanden kon er geen ontleding van midazolam in de neusspray worden aangetoond. Langere bewaring leidde tot precipitatie van vermoedelijk midazolam (?). Aan daglicht blootgesteld, kleurde de oplossing geel. Door de neusspray in het donker te bewaren kon dit worden voorkomen.

Aanwijzingen
Midazolamhydrochloride en benzylalcohol zijn verkrijgbaar bij Fagron Industries. Hopelijk met een analyseprotocol van een erkend laboratorium.
De hoeveelheid midazolamhydrochloride dient te worden afgestemd op het sprayvolume van de pompverstuiver. Voor dit onderzoek is gebruikgemaakt van een pompverstuiver met een sprayvolume van 88,9 µl ± 3,4 µl. Hierdoor wordt per spray 2,5 mg midazolam als base toegediend.
Belangrijk nadeel van de oplossing is de volledige en irreversibele stilstand van trilhaarbeweging die is waargenomen in het in-vitro-onderzoek. Dit geeft aan dat de formulering ciliotoxisch is. Voor het gebruik als noodmedicatie, waarbij de neusspray alleen incidenteel wordt gebruikt, is ciliotoxiciteit mogelijk een relatief probleem. De trilhaarepitheelcellen in de neusmucosa worden continu vervangen door nieuwe epitheelcellen en zodoende kan de trilhaarfunctie zich herstellen na gebruik van de neusspray.